Trombo-infiammazione associata ai neutrofili nelle MPN.
L’attività costitutiva della chinasi JAK2-V617F mutata aumenta il Ca2+ intracellulare e supporta l’afflusso di Ca2+, seguito dall’attivazione del CalDAG-GEF1. Ciò determina l’attivazione di GTPasi, come la proteina 1 correlata a RAS (RAP1), che stimola ulteriormente le proteine leganti l’integrina per facilitare i cambiamenti conformazionali dell’integrina nei neutrofili. L’attivazione delle integrine aiuta i neutrofili a indurre la trombo-infiammazione, un processo a più fasi a cui concorrono i neutrofili attivati, le citochine infiammatorie, l’aggregazione piastrinica e l’induzione della coagulazione plasmatica. Inizialmente, i neutrofili interagiscono con la P-selectina e la E-selectina espresse dall’endotelio con i rispettivi ligandi PSGL-1 ed ESL1, che consentono ai neutrofili di rotolare lentamente lungo il vaso sanguigno. Durante il rotolamento, i neutrofili vengono fermati dal legame delle integrine β1 e β2 (VLA-4, LFA-1) con VCAM-1 e ICAM-1 espressi dall’endotelio. Le citochine infiammatorie, come IL-6 e IL-17, favoriscono questo processo regolando l’espressione di VCAM-1 e ICAM-1. Il rilascio di chemochine porta alla decondensazione della cromatina nei neutrofili, che quindi espellono le proteine granulari, tra cui l’elastasi neutrofila (NE), la mieloperossidasi (MPO) e il materiale nucleare nello spazio extracellulare per formare i NET. La formazione dei NET stimola ulteriormente la trombosi attivando la coagulazione plasmatica e inducendo l’aggregazione di piastrine ed eritrociti.
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Trombo-infiammazione nelle neoplasie mieloproliferative: un enigma ancora da risolvere
Commento a cura della Dott. Alessandro Lucchesi
Background
La fisiopatologia e la cronologia alla base dell’aumento del rischio trombotico nelle neoplasie mieloproliferative (MPN) sono ad oggi ancora poco chiare. Da un lato, l’attivazione aberrante delle funzioni immunitarie dei leucociti promuove la formazione patologica di trombi nel sistema vascolare, dall’altro l’upregolazione di citochine/chemochine secrete dalle cellule clonali e non clonali crea uno stato proinfiammatorio cronico che contribuisce alla patogenesi della malattia MPN e avvia o perpetua la trombosi.
Alla luce dell’elevata incidenza e del tasso di mortalità degli eventi trombotici nelle MPN, c’è l’esigenza di caratterizzare in modo completo gli eventi molecolari alla base dell’infiammazione e dell’emostasi al fine di sviluppare nuove terapie e strategie efficaci per prevenire e curare la trombosi.
Trombo-infiammazione: stato caratterizzato da risposte patologiche all’interno del sistema vascolare a seguito di lesioni dei vasi sanguigni, invasione da parte di agenti patogeni o fattori scatenanti infiammatori non infettivi (infiammazione sterile) che portano a danno d’organo acuto.
L’eccessiva secrezione citochinica favorisce l’attivazione di piastrine, leucociti e cellule endoteliali, contribuendo alla formazione di aggregati misti leucociti-piastrine, che portano a trombosi e ischemia tissutale. Inoltre, contribuisce alla formazione di trombi mediante l’upregolazione di VCAM-1 e ICAM-1 sull’endotelio, l’attivazione dell’integrina sui leucociti, il reclutamento di granulociti e monociti, la formazione di NETosi, l’attivazione e l’aggregazione piastrinica, l’induzione del fattore tissutale, l’espressione della trombina e l’attivazione della coagulazione plasmatica.
Nei pazienti con MPN è stata costantemente segnalata anche la presenza di trappole extracellulari dei neutrofili (NET), ovvero reti di fibre extracellulari e di DNA assemblato dai neutrofili, che svolgono un ruolo cruciale nell’immunità innata e mediano anche l’infiammazione sterile. Durante la NETosi, i neutrofili decondensano il loro DNA che, insieme al contenuto nucleare (istoni, mieloperossidasi, ecc.), viene rilasciato nello spazio extracellulare. I NET hanno anche un effetto diretto sulla funzionalità piastrinica.
L’attività costitutiva della chinasi JAK2-V617F mutata aumenta il Ca2+ intracellulare e supporta l’afflusso di Ca2+, seguito dall’attivazione del CalDAG-GEF1. Ciò determina l’attivazione di GTPasi, come la proteina 1 correlata a RAS (RAP1), che stimola ulteriormente le proteine leganti l’integrina per facilitare i cambiamenti conformazionali dell’integrina nei neutrofili. L’attivazione delle integrine aiuta i neutrofili a indurre la trombo-infiammazione, un processo a più fasi a cui concorrono i neutrofili attivati, le citochine infiammatorie, l’aggregazione piastrinica e l’induzione della coagulazione plasmatica. Inizialmente, i neutrofili interagiscono con la P-selectina e la E-selectina espresse dall’endotelio con i rispettivi ligandi PSGL-1 ed ESL1, che consentono ai neutrofili di rotolare lentamente lungo il vaso sanguigno. Durante il rotolamento, i neutrofili vengono fermati dal legame delle integrine β1 e β2 (VLA-4, LFA-1) con VCAM-1 e ICAM-1 espressi dall’endotelio. Le citochine infiammatorie, come IL-6 e IL-17, favoriscono questo processo regolando l’espressione di VCAM-1 e ICAM-1. Il rilascio di chemochine porta alla decondensazione della cromatina nei neutrofili, che quindi espellono le proteine granulari, tra cui l’elastasi neutrofila (NE), la mieloperossidasi (MPO) e il materiale nucleare nello spazio extracellulare per formare i NET. La formazione dei NET stimola ulteriormente la trombosi attivando la coagulazione plasmatica e inducendo l’aggregazione di piastrine ed eritrociti.
Strategie terapeutiche per ridurre il rischio protrombotico
Gestione clinica di pazienti con PV:
a basso rischio > bassa dose di aspirina e salasso;
ad alto rischio > citoriduzione in aggiunta ad aspirina e salasso.
Tra le altre strategie oggetto di studio rientrano:
-farmaci citoriduttori;
-inibitori JAK;
-anticorpi monoclonali anti-integrine.
Gestione clinica di pazienti con ET:
a basso rischio > osservazione;
a rischio intermedio > aspirina a basso dosaggio senza citoriduzione;
ad alto rischio > aspirina a basso dosaggio e citoriduzione.
Conclusioni
La trombo-infiammazione è ormai riconosciuta come una componente integrante nella patogenesi delle MPN, ma sebbene siano stati compiuti progressi significativi nella comprensione dei processi infiammatori alla base, numerose domande non trovano ancora un’adeguata risposta. Inoltre, le terapie esistenti non riescono a sopprimere in modo duraturo l’infiammazione concomitante e l’associato rischio protrombotico.
Una migliore comprensione del potenziale ruolo delle integrine e dei pathway di attivazione dei leucociti e degli eritrociti è fondamentale per fornire nuovi bersagli terapeutici per la profilassi e la terapia della trombo-infiammazione nelle MPN.
Bibliografia
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