“Tra i pilastri che sorreggono la progressione clonale delle neoplasie mieloproliferative Philadelphia-negative (MPNs), la disimmunità svolge un ruolo di prim’ordine. Le mutazioni driver innescano un perpetuo processo infiammatorio, coinvolgendo innanzitutto i pathway di TNF/NF-kB, per attivazione degli inflammasomi. Attraverso stimoli endocrini e paracrini e peculiari pattern citochinici, vengono poi reclutati nel processo anche cellule non clonali, in particolare clusters di linfociti T regolatori. Questi ultimi orchestrano una risposta di tipo soppressivo, con sovvertimento dei ruoli dell’immunità innata ed adattativa e compromissione dell’immunosorveglianza. I più moderni paradigmi associano gli stati infiammatori di queste patologie all’evoluzione genetica e clinica, e non solo perché essi rappresentano di per sé una potenziale causa di genotossicità. La tempesta citochinica esercita di fatto un condizionamento del microambiente, e all’interno di questo il clone è sempre più libero di esercitare il suo vantaggio proliferativo. Globalmente, tali metamorfosi rendono i pazienti sempre più suscettibili ad infezioni, diminuendo l’efficienza del sistema e generando fenomeni infiammatori spesso afinalistici. La mortalità dei pazienti con mielofibrosi durante la pandemia da SARS-CoV-2 ne è un esempio. Per il futuro della terapia target nelle MPNs, sarà fondamentale puntare su strategie di combinazione terapeutica che tengano in considerazione le radicali alterazioni immunologiche di queste malattie, mirando alla loro regolazione. Il lavoro dei colleghi di Oxford riporta le proposte più interessanti in tal senso.”
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Il panorama immunitario nelle neoplasie mieloproliferative BCR-ABL negative: infiammazione, infezione e nuove opportunità per l’immunoterapia
Commento a cura del Dott. Alessandro Lucchesi
Background
La deregolazione del sistema immunitario rappresenta il punto chiave del processo patologico nelle MPN, supportando l’espansione clonale, determinandone i sintomi e portando a diversi gradi di immunocompromissione. Le disfunzioni del sistema immunitario rappresentano quindi un importante target per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.
Le cellule dendritiche circolanti sono ridotte nei pazienti con mielofibrosi, in particolare nei pazienti con mutazione JAK2v617F
I pazienti con mutazione in CALR presentano un’alterazione del processo di immunosorveglianza, in quanto CALR è una proteina pro-fagocitica, ma la sua funzione nelle cellule mutate risulta alterata
La mielofibrosi è caratterizzata da cambiamenti pronunciati nello stroma del midollo osseo e nella matrice extracellulare. Questi cambiamenti strutturali potrebbero prevenire la sorveglianza immunitaria all’interno del microambiente midollare
Una maggiore espressione di TNFα, HGF, PDGF, VEGF, IL-6 e IL-8 è associata a un aumento del carico della mutazione JAK2 e a scarsi outcome
IL-8 e IL-2R sono marcatori predittivi dello stadio della malattia
La proteina CALR è un neoantigene espresso sulla superficie cellulare e di conseguenza rappresenta un target specifico per l’immunoterapia nei pazienti con mutazioni CALR
Inoltre è stato osservato un aumento dell’espressione del recettore PD-1, di CTLA-4 e una maggior produzione di cellule T CD4+, CD8+. Si è osservato che il blocco di PD-1 e di CTLA-4 ex vivo può portare al recupero della reattività delle cellule T, portando alla produzione di IFNγ e TNFα
Un vaccino sviluppato con un peptide derivato dall’esone 9 del gene CALR si trova in fase I di sperimentazione clinica ed è stato testato su 10 pazienti con MPN con mutazione in CALR
CD123 è stato identificato come un target terapeutico in diverse MPN
CD47 rappresenta un importante target per l’attivazione del sistema immunitario innato
Conclusioni
Bibliografia