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L’over-espressione di PD-L1 correla con il carico mutazionale di JAK2V617F ed è associato alla disomia uniparentale del cromosoma 9p nelle neoplasie mieloproliferative

Commento a cura della Dott.ssa Novella Pugliese
“Sebbene la disregolazione immunologica nelle MPN sia stata ben documentata, il meccanismo attraverso il quale la cellula staminale MPN evada il controllo immunologico antitumorale non è completamente chiaro. Alcuni studi hanno dimostrato che le cellule MPN esprimono alcune molecole del checkpoint immunitario, incluso PD-L1. In questo studio, l’iper-espressione di PD-L1 è associata al carico allelico di JAK2V617F nei granulociti e alla disomia uniparentale del braccio corto del cromosoma 9, dove insistono i loci sia di JAK2 sia di PD-L1. L’uso di inibitori di PD-1/PD-L1 è in corso di sperimentazione nelle MPN, sebbene non sia ancora chiaro quali sottotipi di MPN possano giovarsene. È verosimile che laddove sussistano i meccanismi biologici di iper-espressione di PD-L1 sopra riportati, tale terapia target potrebbe risultare maggiormente efficace. La soppressione dell’immunità antitumorale dell’ospite è un importante meccanismo di fuga che consente il mantenimento e l’espansione del clone ematopoietico maligno; pertanto, la soppressione immunitaria mediata dal tumore rappresenta un importante obiettivo terapeutico soprattutto per i pazienti che mostrino una resistenza alle terapie ora disponibili.”

Background

Nelle neoplasie mieloproliferative (MPN), le mutazioni somatiche del gene JAK2 sono causa della malattia nel 50-60% dei casi e le mutazioni del gene CALR nel 25-30% dei casi.
Alcuni dati di letteratura suggeriscono che cellule con MPN e mutazione JAK2V617F esprimano elevati livelli di PD-L1.
Tuttavia, poco si sa sulla funzione e la regolazione dell’espressione di PD-L1 nelle cellule con MPN. Il seguente studio fornisce alcuni importanti risultati relativi alla caratterizzazione delle cellule con MPN in relazione all’espressione di PD-L1 e al carico mutazionale associato a JAK2V617F.

Espressione di PD-L1

LMediante l’utilizzo della tecnologia del RNA sequencing su granulociti provenienti da 113 pazienti con MPN, è stato dimostrato che l’espressione di PD-L1 è maggiore nei pazienti con Policitemia Vera (PV) e che correla con il carico mutazionale associato a JAK2V617F.
Il box plot mostra il range mediano (linee orizzontali in grassetto), il range interquartile (box) e il range totale (whiskers) dei livelli di espressione dell’mRNA di PD-L1, rilevato con RNA sequencing in campioni di granulociti provenienti da pazienti con MPN, AML secondaria e donatori sani.

I pazienti con PV mostrano una up-regolazione dell’espressione di PD-L1 rispetto ai donatori sani e altri fenotipi di MPN.
L’RNA sequencing di campioni di granulociti provenienti da pazienti con ET, PMF e PV mostra che l’espressione di PD-L1 in pazienti con mutazione JAK2V617F risulta essere più elevata rispetto ai pazienti con mutazione in CALR.

Espressione di PD-L1

Un array di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) ha mostrato che, laddove presente, la disomia uniparentale (UDP) del cromosoma 9p copre sia PD-L1 sia JAK2.
L’UPD del cromosoma 9p è l’aberrazione cromosomica più comune nelle MPN. È presente in circa l’80% dei pazienti con PV.
UPD del cromosoma 9p, rilevato in 195 pazienti con MPN.

L’array di SNP utilizzato colpisce sempre sia il gene JAK2 sia il gene PD-L1, nonostante la posizione di PD-L1 sia maggiormente centromerica.

UPD 9p ed espressione di PD-L1

Le cellule con mutazione JAK2V617F esprimono elevati livelli di PD-L1 solo se presente anche la UDP 9p, contrariamente a quanto avviene nelle cellule prive di UPD 9p.

UPD 9p e carico mutazionale di JAK2V617F

L’espressione di PD-L1, misurata mediante RNA sequencing, correla in modo significativo con il carico mutazionale JAK2V617F
dei granulociti —→ (R=0,52; p<0,0001).

Quando vengono esclusi dall’analisi i casi di MPN senza UPD 9p, la correlazione tra espressione di PD-L1 e carico mutazionale
JAK2V617F viene persa —→ (R=0,03; p=0,9).

Espressione di PD-L1 in cellule staminali

PD-L1 è up-regolato sulla superficie delle cellule staminali provenienti dal midollo osseo di pazienti con MPN, indipendentemente dal tipo di mutazione (nei geni JAK2 o CALR)

Conclusioni

I dati dello studio mostrano che:
-PD-L1 è espresso abbondantemente nelle cellule MPN, comprese le cellule staminali CD34+, CD45dim, CD38-.
-Le cellule con PV esprimono i più alti livelli di PD-L1.
-Elevati livelli di espressione di PD-L1 correlano con il carico mutazionale JAK2V617F e con la presenza di UPD 9p.

Poiché PD-L1 rappresenta il principale checkpoint immunitario, mediatore di resistenza, questi dati potrebbero avere
delle implicazioni cliniche e potrebbero aprire la strada per lo sviluppo di nuove terapie anti-PD-L1 nelle MPN.

Bibliografia

Milosevic Feenstra JD et al.
 PD-L1 overexpression correlates with JAK2V617F mutational burden and is associated with 9p uniparental disomy in myeloproliferative neoplasms. Am J Hematol 2022. doi: 10.1002/ajh.26461. Online ahead of print.

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