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Nuovi marcatori di progressione di malattia nella mielofibrosi
Commento a cura della Dott.ssa Debora Luzi
“La patogenesi della mielofibrosi primaria è sostenuta da un processo multifattoriale in cui giocano un ruolo fondamentale tre elementi: l’attivazione costitutiva della via di trasduzione del segnale Jak/STAT, conseguenza delle mutazioni con guadagno funzionale a carico dei geni JAK2, CALR o MPL, la disregolazione epigenetica,
che coinvolge i modificatori epigenetici (TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, EZH2, DNMT3A), i regolatori dello splicing dell’RNA (SRSF2, V2AF1, SF3B1), i geni oncosoppressori (TP53) e i regolatori del segnale citochinico (CBL), e infine le alterazioni del microambiente midollare e splenico.
I tre meccanismi sopra citati interagiscono fra di loro in differente misura, condizionando l’insorgenza dei diversi fenotipi della malattia. In questo articolo, gli autori riassumono in modo chiaro ed esaustivo i concetti basilari della patogenesi, della clinica e della terapia, focalizzando l’attenzione sui classici sistemi di scoring prognostico e sui nuovi marcatori biologici della malattia, che sembrano svolgere un ruolo importante nella progressione della PMF.”
Background
La progressione di malattia e la prognosi nella PMF (mielofibrosi primaria) sono normalmente associate al peggioramento dell’anemia, a un aumento dei blasti circolanti e alla presenza, in aggiunta alle mutazioni driver «classiche» nei geni JAK2, MPL e CALR, di anomalie citogenetiche e molecolari, che sono state introdotte all’interno dei nuovi sistemi di punteggio prognostico.
Di recente, è stata posta l’attenzione su nuovi marcatori biologici di malattia che possono essere analizzati per valutare l’evoluzione della malattia e la sopravvivenza dei pazienti.
La prognosi di PMF è variabile e la sopravvivenza mediana è stimata essere pari a circa 6 anni dalla diagnosi (con un intervallo compreso tra 2 e 15 anni).
Il modello prognostico utilizzato più di frequente nella PMF è il sistema IPSS (International Prognostic Scoring System) che viene preso in considerazione alla diagnosi e il modello dinamico DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System).
Entrambi i sistemi si basano su parametri clinico-laboratoristici.
Recenti osservazioni hanno evidenziato che esistono altre mutazioni, oltre alle mutazioni driver, e altri marcatori biologici che hanno un importante impatto sulla prognosi del pazienti.
hs-CRP
È stato riportato che la proteina C-reattiva (CRP) ad alta sensibilità (hs-CRP) è presente a elevate concentrazioni nel sangue di pazienti con PMF ed è significativamente associata all’insorgenza di eventi trombotici rilevanti
in pazienti con ET e PV. La presenza di hs-CRP è correlata a progressione di malattia e a elevato rischio di trasformazione blastica e ridotta sopravvivenza. Inoltre, alti livelli di hs-CRP sono significativamente associati a età avanzata, carico dell’allele JAK2V617F ≥50%, fibrosi avanzata del midollo osseo, maggior percentuale di cellule CD34+ circolanti e blasti e aumento della conta assoluta dei monociti.
Di conseguenza, è emerso che hs-CRP sembra rappresentare un utile fattore prognostico nelle neoplasie mieloproliferative.
sIL-2Rα
sIL-2Rα rappresenta la forma solubile dell’IL-2Rα
ed è generata dal clivaggio proteolitico di IL-2Rα presente sulla membrana del linfociti T attivati. Esercita un effetto immunoregolatorio, controllando la risposta delle cellule T. Nelle MPN, sIL-2Rα è correlata a progressione di malattia, minor sopravvivenza e sopravvivenza libera
da trasformazione blastica.
I livelli di sIL-2Rα sono significativamente maggiori nei pazienti con PMF (un terzo alla diagnosi), rispetto ai soggetti sani.
Inoltre, i livelli di sIL-2Rα sono correlati a progressione di malattia nei pazienti con mutazione JAK2V617F, ma non in quelli con mutazione nel gene CALR, suggerendo un diverso meccanismo patogenetico sottostante le diverse mutazioni, che può influenzare la scelta della terapia.
eNAMPT
NAMPT (enzima nicotinamide fosforibosiltransferasi)
è un enzima fondamentale per il metabolismo cellulare, la produzione di energia e la riparazione del DNA.
Esiste anche una sottoforma di proteina extracellulare (eNAMPT), rilasciata da differenti tipi di cellule. È stato osservato che eNAMPT è 5 volte più alta nei pazienti con PMF rispetto ai soggetti sani e che il maggior livello di eNAMPT è associato a un incremento dei valori di emoglobina, leucociti e piastrine.
Inoltre, elevati livelli di eNAMPT sono indicativi di una potenziale malattia iper-proliferativa.
In pazienti con PMF, alti livelli di eNAMPT sono predittivi di un rallentamento della progressione di malattia verso un peggioramento del fenotipo e una trasformazione blastica, o più breve verso la trasformazione blastica.
CXCR4+
Variazioni della concentrazione di eNAMPT inducono l’attivazione della mobilitazione HPCs/HSCs, dipendente dal recettore CXCR4 chemochine-dipendente. È stato riportato che bassi livelli di CXCR4 sui CD34+ circolanti, nei pazienti con PMF, sono correlati alla mobilizzazione delle cellule. Infatti, l’interazione tra CXCR4 e il suo ligando gioca un ruolo importante nella mobilizzazione cellulare.
Dato che la mobilizzazione delle cellule CD34+ correla con l’attività di malattia, è stato ipotizzato che l’espressione di CXCR4 sulla superficie dei CD34+ potrebbe essere indicativo di progressione di malattia nella PMF. Inoltre, è stato osservato che l’espressione
di CXCR4 sulle cellule CD34+ è fortemente correlata a grave anemia, trombocitopenia, leucopenia, aumento della concentrazione dei CD34+ nel sangue, aumento del volume della milza e grave fibrosi del midollo osseo.
CCL2
Gli SNPs che colpiscono i geni codificanti per citochine/chemochine sembrano avere un ruolo nelle malattie caratterizzate da una forte componente infiammatoria, come la PMF.
CCL2 è un membro della classe C-C della famiglia
delle chemochine β e una delle più importanti chemochine immunomodulatorie, note per essere presenti a elevate concentrazioni nella PMF.
Lo SNP rs1026411 della chemochina CCL2 nella PMF, principalmente espressa nei pazienti di sesso maschile, rappresenta una variante ad alto rischio ed è correlata a ridotta OS.
VEGF-A
Di recente sono stati analizzati tre differenti SNP (rs2010963, rs3025020 e rs3025039) del gene del fattore di crescita vascolare A (VEGF-A).
Il primo SNP, s2010963, correla con un fenotipo pre-MF
con rischio di trombosi, specialmente trombosi venosa profonda in sedi atipiche, in aggiunta a complicanze vascolari. Questi risultati potrebbero indicare che nella PMF, un fenotipo pre-fibrotico alla diagnosi è influenzato
da fattori genetici nella linea germinale e questo potrebbe spiegare l’elevata incidenza della trombosi nella pre-MF.
Invece, pazienti con PMF e lo SNP rs3025039 presentano una maggiore predisposizione ad acquisire la mutazione driver JAK2V617F.
MDSCs
L’importanza funzionale delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSCs) nel sistema immunitario è stata apprezzata solo di recente, nonostante le cellule siano state descritte più di 30 anni fa. Le MDSCs potrebbero giocare un ruolo nella progressione di malattia nella PMF inducendo lo stress ossidativo, inibendo la funzionalità delle cellule del sistema immunitario e ricoprendo un ruolo diretto nella angiogenesi anomala che caratterizza la PMF.
Conclusioni
I modelli per predire i punteggi prognostici, utilizzati attualmente, si basano principalmente su sintomi clinici e parametri di laboratorio e marcatori genetici e molecolari.
Questo ha permesso la definizione di categorie di rischio, che sono diventate con il tempo, sempre più precise. Ciò nonostante, l’identificazione di nuovi marcatori predittivi di progressione di malattia e di sopravvivenza, inseriti in nuovi modelli prognostici, potrebbe offrire nuove possibilità di miglioramento della stratificazione dei pazienti, portando allo sviluppo di terapie maggiormente tailorizzate ed efficienti.
Bibliografia
Campanelli R et al. New Markers of Disease Progression in Myelofibrosis. Cancers (Basel) 2021; 13(21): 5324
Al seguente link potrà scaricare l’intera pubblicazione per un ampio aggiornamento Clicca qui
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Nuovi marcatori di progressione di malattia nella mielofibrosi
Commento a cura della Dott.ssa Debora Luzi
“La patogenesi della mielofibrosi primaria è sostenuta da un processo multifattoriale in cui giocano un ruolo fondamentale tre elementi: l’attivazione costitutiva della via di trasduzione del segnale Jak/STAT, conseguenza delle mutazioni con guadagno funzionale a carico dei geni JAK2, CALR o MPL, la disregolazione epigenetica,
che coinvolge i modificatori epigenetici (TET2, ASXL1, IDH1, IDH2, EZH2, DNMT3A), i regolatori dello splicing dell’RNA (SRSF2, V2AF1, SF3B1), i geni oncosoppressori (TP53) e i regolatori del segnale citochinico (CBL), e infine le alterazioni del microambiente midollare e splenico.
I tre meccanismi sopra citati interagiscono fra di loro in differente misura, condizionando l’insorgenza dei diversi fenotipi della malattia. In questo articolo, gli autori riassumono in modo chiaro ed esaustivo i concetti basilari della patogenesi, della clinica e della terapia, focalizzando l’attenzione sui classici sistemi di scoring prognostico e sui nuovi marcatori biologici della malattia, che sembrano svolgere un ruolo importante nella progressione della PMF.”
Background
La progressione di malattia e la prognosi nella PMF (mielofibrosi primaria) sono normalmente associate al peggioramento dell’anemia, a un aumento dei blasti circolanti e alla presenza, in aggiunta alle mutazioni driver «classiche» nei geni JAK2, MPL e CALR, di anomalie citogenetiche e molecolari, che sono state introdotte all’interno dei nuovi sistemi di punteggio prognostico.
Di recente, è stata posta l’attenzione su nuovi marcatori biologici di malattia che possono essere analizzati per valutare l’evoluzione della malattia e la sopravvivenza dei pazienti.
Il modello prognostico utilizzato più di frequente nella PMF è il sistema IPSS (International Prognostic Scoring System) che viene preso in considerazione alla diagnosi e il modello dinamico DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System).
Entrambi i sistemi si basano su parametri clinico-laboratoristici.
Recenti osservazioni hanno evidenziato che esistono altre mutazioni, oltre alle mutazioni driver, e altri marcatori biologici che hanno un importante impatto sulla prognosi del pazienti.
La presenza di hs-CRP è correlata a progressione di malattia e a elevato rischio di trasformazione blastica e ridotta sopravvivenza. Inoltre, alti livelli di hs-CRP sono significativamente associati a età avanzata, carico dell’allele JAK2V617F ≥50%, fibrosi avanzata del midollo osseo, maggior percentuale di cellule CD34+ circolanti e blasti e aumento della conta assoluta dei monociti.
Di conseguenza, è emerso che hs-CRP sembra rappresentare un utile fattore prognostico nelle neoplasie mieloproliferative.
Nelle MPN, sIL-2Rα è correlata a progressione di malattia, minor sopravvivenza e sopravvivenza libera da trasformazione blastica.
I livelli di sIL-2Rα sono significativamente maggiori nei pazienti con PMF (un terzo alla diagnosi), rispetto ai soggetti sani.
Inoltre, i livelli di sIL-2Rα sono correlati a progressione di malattia nei pazienti con mutazione JAK2V617F, ma non in quelli con mutazione nel gene CALR, suggerendo un diverso meccanismo patogenetico sottostante le diverse mutazioni, che può influenzare la scelta della terapia.
Inoltre, è stato osservato che l’espressione di CXCR4 sulle cellule CD34+ è fortemente correlata a grave anemia, trombocitopenia, leucopenia, aumento della concentrazione dei CD34+ nel sangue, aumento del volume della milza e grave fibrosi del midollo osseo.
Conclusioni
Ciò nonostante, l’identificazione di nuovi marcatori predittivi di progressione di malattia e di sopravvivenza, inseriti in nuovi modelli prognostici, potrebbe offrire nuove possibilità di miglioramento della stratificazione dei pazienti, portando allo sviluppo di terapie maggiormente tailorizzate ed efficienti.
Bibliografia
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