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Neoplasie mieloproliferative e loro effetto sull’omeostasi dell’osso: il ruolo dei megacariociti

Commento a cura di Novella Pugliese
“Le neoplasie mieloproliferative sono caratterizzate da un’espansione clonale di cellule ematopoietiche staminali anormali che interagiscono con il microambiente midollare. In questa review vengono analizzati in maniera completa i meccanismi attraverso i quali le cellule neoplastiche, e in particolar modo i megacariociti, contribuiscono alle modifiche dell’omeostasi dell’osso osservate nelle tre forme classiche di MPN. In particolare, la produzione di alcune citochine e chemochine da parte dei megacariociti e la loro delocalizzazione a livello osseo, modificano l’equilibrio tra osteoblastogenesi ed osteoclastogenesi che, nella mielofibrosi e nell’evoluzione mielofibrotica della PV e della TE, contribuisce all’incremento del volume osseo e all’osteosclerosi. L’analisi condotta dagli Autori delucida l’importanza dello studio dell’osso inteso come matrice di supporto alle cellule deputate all’emopoiesi nelle MPN, spostando in parte l’attenzione alla struttura nella quale albergano le cellule neoplastiche, piuttosto che alle cellule stesse. La modifica fibrotica della mielofibrosi non può prescindere dall’omeostasi dell’osso sulla quale, finora, poco si sono focalizzati la ricerca scientifica, il monitoraggio strumentale dei pazienti e lo sviluppo di nuovi farmaci capaci di modificare l’equilibrio disarmonico tra le cellule clonali e le cellule dell’osso. Uno studio più accurato in tal senso potrebbe fornire interessanti spunti di ricerca e terapia.”

Background

L’influenza dei diversi sottotipi di neoplasie mieloproliferative Philadelphia-negative (MPN) sull’omeostasi dell’osso non è completamente delucidata.
Nei pazienti con PMF il volume osseo è generalmente maggiore, mentre risulta minore o non alterato nei pazienti con ET e PV. Tra le complicanze ossee riportate nei pazienti con PMF, una delle più gravi è rappresentata dall’osteosclerosi, che può portare a insufficienza midollare. Di contro, nei pazienti con ET e PV, la perdita di densità, spesso osservata, può causare fratture correlate a osteoporosi. Inoltre, alcune forme di MPN sono associate a un aumento dei megacariociti (MK) ed è noto che diversi fattori prodotti dai MK nelle MPN, sono in grado di modificare lo sviluppo osseo.
In questa review vengono analizzati diversi meccanismi coinvolti nello sviluppo osseo, con particolare focus sul ruolo delle MK e dei fattori da essi secreti. La comprensione dei cambiamenti della salute ossea, associati alle diverse MPN, può sicuramente favorire l’intervento precoce e migliorare i trattamenti degli effetti ossei.
Fenotipi ossei in modelli murini e nell’uomo nelle MPN
I topi con fenotipo PMF-like mostrano un lieve aumento dello spessore dell’osso corticale, con formazione di nuove trabecole ossee.

I topi che presentano un deficit di fattori GATA-1 e NF-E2 (necessari per lo sviluppo normale dei MK) mostrano un incremento di MK anomali e immaturi e un impressionante aumento del volume osseo.

Nei topi GATA-1 low: l’inibizione ell’espressione di TGF-β1 ripristina la maturazione dei MK e riduce l’osteogenesi.

I topi con deficit di G6b-B (un recettore espresso sulla superficie delle piastrine e dei MK) sviluppano macrotrombocitopenia, mielofibrosi e osteosclerosi. Le femmine mostrano un fenotipo dell’osso più marcato rispetto ai maschi.
I pazienti con PMF mostrano solitamente un aumento del volume osseo e le biopsie del midollo osseo sono caratterizzate dalla presenza di osteosclerosi.
I topi trapiantati con cellule ematopoietiche trasdotte con JAK2V617F mostrano un fenotipo umano di PV che nel tempo progredisce verso la mielofibrosi secondaria. Inoltre è presente un aumento dello spessore corticale e della formazione di nuove trabecole ossee nel momento in cui il topo sviluppa fibrosi secondaria a PV, suggerendo che lo sviluppo di mielofibrosi è importante per il fenotipo osseo.

D’altra parte, nei topi JAK2V617F knock-in che sviluppano un fenotipo da PV, si evidenzia una significativa perdita delle trabecole ossee.
I pazienti con PV ed ET presentano una riduzione dell’osso spugnoso e non mostrano cambiamenti significativi nell’area totale delle trabecole ossee.
Fattori secreti indotti dalle MPN
Diverse citochine e fattori di crescita sono up-regolati nei pazienti con MPN
– Diversi studi supportano la correlazione tra la mielofibrosi ed elevati livelli di TGF-β nei pazienti con le tre forme classiche di MPN
– Il ruolo di TNF-α è ben consolidato nelle MPN ed è associato a una OS inferiore nella PV e nella PMF
– Il fattore di crescita PDGF è stato identificato nelle urine dei pazienti con PMF, ET e PV e nelle piastrine circolanti e nel siero dei pazienti con MF
– Elevati livelli di VEGF, IL-1β, IL-6, IL-8 e oncostatina M sono stati evidenziati in differenti forme di MPN
– È stata osservata una up-regolazione di LOX (un regolatore della matrice extracellulare) nelle piastrine dei pazienti con MPN
– L’aumentata secrezione del fattore CXCL4/platelet factor 4 favorisce il processo di fibrosi

Alcuni di questi fattori possono esercitare
un effetto duale sull’osso, dipendente
dalla concentrazione e dal tempo.
Si osservano degli effetti sia sugli osteoblasti (OB)
sia sugli osteoclasti (OC)

Miglioramento dell’effetto sugli OB: TGF-β; PDGF; TNF-α; VEGF LOX
Miglioramento dell’effetto sugli OC: TNF-α; TGF-β; PDGF; VEGF OSM; IL-1β; IL-6; IL-8
L’influenza diretta dei megacariociti sullo sviluppo osseo
In condizioni fisiologiche, la localizzazione dei MK all’interno del midollo osseo permette a queste cellule di regolare l’omeostasi ossea mediante l’interazione diretta con le cellule staminali mesenchimali e attraverso il rilascio di fattori specifici
La localizzazione atipica dei MK osservata nel midollo osseo di pazienti con patologie mielodisplastiche e MPN a livello dell’area paratrabecolare e della superficie endostale, potrebbe influenzare lo sviluppo osseo in queste patologie
I pathway di trasduzione del segnale coinvolti nella proliferazione degli OB, indotta dai MK, sono:

La cascata del segnale Pyk

La cascata delle chinasi p38/MAPKAPK2/p90RSK
Inoltre, è stato osservato che la capacità dei MK di aumentare la proliferazione diminuisce con il loro invecchiamento e il numero dei MK ha un impatto sul fenotipo osservato

Conclusioni

I MK nelle MPN interagiscono in modo significativo con il microambiente midollare e sembrano essere dei determinanti fondamentali nell’evoluzione verso il fenotipo mielofibrotico. Una migliore comprensione dei meccanismi coinvolti nell’interazione MK-osso nelle MPN, e in particolare nella PMF, potrebbe condurre a una più attenta valutazione del metabolismo osseo nei pazienti affetti da queste patologie con possibili conseguenze terapeutiche che agiscano modificando la correlazione tra la progressione della malattia e il suo effetto sull’osso.

Bibliografia

Ravid K, Karagianni A. Myeloproliferative Disorders and its Effect on Bone Homeostasis: The Role of Megakaryocytes. Blood 2021;blood.2021011480
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