L’inclusione dei risultati di citofluorimetria multiparametrica migliora la stratificazione prognostica nei pazienti affetti da mielofibrosi primaria

Commento a cura della Dott.ssa Mora
“Un parametro frequentemente incluso nei modelli prognostici della mielofibrosi (MF) è la percentuale di blasti circolanti su sangue periferico. La loro importanza è stata confermata dal fatto che tale variabile sia compresa anche negli score più recenti, come MIPSS70-plus per la mielofibrosi primaria (MFP) e MYSEC-PM per la forma secondaria (MFS). È altresì vero che la valutazione dei blasti avviene tramite analisi morfologica, soggetta quindi a variabilità inter/intrapersonale. Anche se non sono equivalenti, il numero assoluto delle cellule CD34+ circolanti correla con quello dei blasti circolanti. Questo studio si domanda se una definizione più obiettiva della percentuali di blasti, tramite analisi citofluorimetrica, sia in grado di sostituirsi o addirittura migliorare la convenzionale stratificazione prognostica nella MF.”

Background

La stratificazione prognostica nella MF rappresenta uno strumento per stimare la probabilità di progressione della malattia e per identificare pazienti a diversa sopravvivenza. Le linee guida europee e americane indicano quindi di basare le decisioni terapeutiche, compreso l’eventuale trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, sulla base di tale categorizzazione.
I modelli prognostici convenzionalmente utilizzati prendono in considerazione informazioni cliniche e parametri emometrici; quelli più recenti integrano anche dati molecolari e citogenetici. Una variabile comunemente impiegata nei vari score, sia per la MFP che per la MFS, è la conta dei blasti su sangue periferico, valutata attraverso l’esame morfologico.
In questo studio è stata utilizzata la citofluorimetria multiparametrica (CFM) per valutare il numero delle cellule CD34+ circolanti. Questi parametri sono poi stati utilizzati in sostituzione della conta morfologica dei blasti circolanti negli score prognostici attualmente in uso.

Inizialmente, sono state identificate a livello midollare nell’ambito di una coorte pilota le cellule in diversa fase di progressione maturativa sulla base di caratteristiche specifiche, quali l’espressione di CD34, CD45 e al side scatter signal (SSC). Il grado di displasia multilineare è stato valutato tramite lo score di Ogata (validato per le sindromi mielodisplastiche) adattato alla MF tramite l’inclusione dei tre parametri sopra citati.
Questo score è stato poi applicato a 363 pazienti (223 con PMF e 140 con MFS), di cui erano disponibili i dati di CFM su sangue periferico, ottenuti entro un anno dalla diagnosi.
Tre compartimenti cellulari sono stati così identificati: le cellule CD34+, i granulociti in maturazione, i linfociti maturi. È stato evidenziato il rilievo prognostico (e attribuito un punteggio pari a 1) a una conta assoluta delle cellule CD34+ con cut-off 100×109/l e a un rapporto di segnale mediano di SSC tra neutrofili e linfociti con cut-off pari a 6.
Attraverso questa classificazione secondo parametri di CFM, i pazienti sono stati distinti in tre categorie con differente overall survival (OS), come riportato in Figura 1.

Con l’utilizzo della CFM, sono state individuate 3 categorie

Sopravvivenza globale in base allo score MFC

Con l’obiettivo di studiare la significatività indipendente dello score CFM sulla OS, è stata effettuata un’analisi di Cox di regressione multivariata, includendo i principali modelli prognostici della MF (IPSS, MIPSS70-plus, MYSEC-PM e presenza di mutazioni con high molecular risk, HMR).
Le categorie CFM hanno mantenuto un valore prognostico indipendente, dimostrando inoltre di essere superiore ai modelli MYSEC-PM e alle mutazioni HMR in multivariata.

Integrazione dello score CFM nei modelli prognostici attuali

Considerando la significatività indipendente dello score CFM, esso è stato integrato come parametro nei modelli prognostici già consolidati e ampiamente addottati nella pratica clinica.
  • Per quanto riguarda l’IPSS, il 30% dei pazienti ha cambiato categoria dal modello standard a quello CFM-enhanced, soprattutto per il passaggio a una categoria a rischio più elevato.
  • Per il modello MIPSS70-plus, il 12,9% dei pazienti è stato assegnato a una differente categoria di rischio.
  • Nella MFS, nel 23,6% dei soggetti si è assistito a una ricollocazione di categoria.

Categorizzazione dei pazienti in base allo score prognostico IPSS vs versione
CFM-enhanced

Categorizzazione dei pazienti in base allo score prognostico MIPSS70-plus vs versione CFM-enhanced

Le barre colorate rappresentano la stratificazione effettuata preliminarmente con i modelli IPSS/MIPSS70-plus nel contesto della stratificazione basata sullo scoring CFM-enhanced. È stato riportato il numero di pazienti per ogni categoria IPSS/MIPSS70-plus all’interno della nuova mesi) e alla opravvivenza a 5 anni (%).

Valutazione della performance
del modello CFM-enhanced rispetto ai modelli standard

È stata effettuata un’analisi di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier, calcolando l’indice di concordanza (C-index) per ogni modello, al fine di confrontare la performance delle versioni standard con la relativa versione CFM-enhanced (Z-score).
Per quanto riguarda la MF secondaria, il confronto tra C-index del modello prognostico standard MYSEC-PM e CFM-enhanced non ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella stima della sopravvivenza.

Conclusioni

I dati ottenuti supportano il ricorso nella MF a metodiche come la CFM, facilmente reperibili nella pratica e in grado di valutare in modo oggettivo il numero e le caratteristiche dei blasti circolanti. Nella MFP, i modelli prognostici integrati con i risultati della CFM sembrano associarsi a una performance superiore rispetto a IPSS e MIPSS70-plus. Questo potrebbe rappresentare un ulteriore step nello sviluppo di approcci diagnostici e terapeutici personalizzati nella mielofibrosi.

Bibliografia

Mannelli F et al. Integration of multiparameter flow cytometry score improves prognostic stratification provided by standard models in primary myelofibrosis. Am J Hematol 2022. doi: 10.1002/ajh.26548. Online ahead of print.
Al seguente link potrà scaricare l’intera pubblicazione per un ampio aggiornamento
Clicca qui