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La fisiopatologia infiammatoria contribuisce allo sviluppo delle neoplasie mieloproliferative

Commento a cura della Dott.ssa Luzi
“Numerose evidenze suggeriscono che le neoplasie mieloproliferative croniche (MPN) possono essere considerate allo stesso tempo delle vere e proprie malattie infiammatorie oltre che delle malattie oncologiche del sistema emopoietico. In tale contesto, molti studi suggeriscono l’esistenza di un’associazione tra i disordini autoimmunitari (ITP, morbo di Crohn, polimialgia reumatica, anemia plastica, sindrome di Reiter) e le neoplasie mieloproliferative croniche Ph-negative, con un rischio di sviluppare una MPN che risulta aumentato di 2-3 volte nei pazienti con storia di malattia autoimmunitaria, suggerendo che l’infiammazione può rappresentare un fattore predisponente per lo sviluppo di MPN. Il sopravvento dell’emopoiesi clonale neoplastica è infatti sostenuto e favorito dall’iperattivazione del signaling infiammatorio e dalla produzione di citochine infiammatorie (IL-2, IL-6, IL-8, TNF-alfa, IL1-beta), le quali concorrono in modo significativo alla trasformazione fibrotica del midollo e alla soppressione dell’emopoiesi fisiologica. In questo interessante lavoro, gli Autori propongono un’analisi dettagliata della complessa interazione tra componente neoplastica e componente infiammatoria nella fisiopatologia delle MPN, ponendo l’attenzione su come una miglior conoscenza di questi meccanismi potrà consentire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.”

Background

Diversi aspetti clinici delle MPN sono indicativi di una fisiopatologia sia infiammatoria sia neoplastica
  • Le MPN Ph-negative sono associate a mieloproliferazione, sintomi costituzionali e fibrosi del midollo osseo, caratteristiche che possono essere osservate anche in pazienti con malattie infiammatorie croniche.
  • La mutazione di JAK2 nel caso della Policitemia Vera (PV) e della trombocitopenia essenziale (TE) può essere causa di infiammazione cronica, spiegando quindi la precedente associazione.
  • D’altro canto, l’aumento del livello di citochine circolanti, chemochine e l’accumulo di ROS possono portare a instabilità genetica, che a sua volta può favorire lo sviluppo e la progressione neoplastica.
Le attuali evidenze suggeriscono che le MPN possano essere definite come condizioni infiammatorie croniche in combinazione a patologie neoplastiche e che entrambi i processi possano contribuire alla manifestazione clinica e alla patogenesi della malattia.
  • Alcuni studi suggeriscono un’associazione tra malattie autoimmuni e neoplasie maligne ematologiche.
  • L’infiammazione potrebbe essere un fattore predisponente allo sviluppo di MPN e l’over-produzione di citochine infiammatorie associata a malattie autoimmuni potrebbe giocare un ruolo importante nella patogenesi delle MPN.
  • Mutazioni omozigoti in JAK2 nella PV e nella TE sono associate a un aumento dello stato infiammatorio e come conseguenza a un aumento del rischio di trasformazione verso la mielofibrosi (MF).

Le citochine nelle fasi croniche delle MPN

Diversi studi hanno dimostrato che esiste una correlazione tra il livello elevato di citochine individuato nella TE, PV e PMF e gli outcome e le caratteristiche cliniche di queste patologie. In particolare è stato dimostrato che:

  1. tutti i pazienti con MPN sono caratterizzati da un elevato livello di citochine rispetto ai soggetti sani;
  2. l’elevato profilo delle citochine nei diversi sottotipi di MPN sembra differire in termini di composizione o portata, nonostante alcuni aspetti si sovrappongano tra le diverse diagnosi di MPN.

L’iperattivazione di JAK2 o MPL causa mieloproliferazione, produzione di citochine e mielofibrosi

Le MPN Ph-negative condividono un’eziologia comune che consiste nell’iperattivazione della chinasi JAK2 nelle cellule staminali ematopoietiche e nei compartimenti di cellule progenitrici di cloni maligni.
  • In quasi tutti i casi di MPN, i cloni maligni sono portatori di mutazioni che conferiscono una attivazione costituiva dell’attività di JAK2 nella popolazione HSPC e nelle cellule coinvolte nel processo di ematopoiesi maligna.
  • Una percentuale pari a 30-35% di pazienti con TE e MF presenta una mutazione nella calreticulina (CALR), una proteina multifunzionale tipica del reticolo endoplasmatico, ma occasionalmente presente anche a livello della superficie cellulare. La versione mutata della CALR è caratterizzata da un dominio C-terminale neomorfico che forma un complesso con le molecole MPL a livello della superficie cellulare, predisponendo le cellule all’attivazione costitutiva del signaling di JAK2.

L’over-produzione di citochine nella MF dipende anche dall’aberrazione di signaling diversi da JAK/STAT

Diverse citochine che risultano essere significativamente elevate nel plasma di pazienti con MF attivano a valle signaling differenti rispetto alla via di JAK/STAT. Questi includono il signaling di TNF, che attiva a sua volta diversi processi come l’apoptosi e il pathway canonico di NF-kB. Altri studi hanno identificato una produzione patologica di TNF in TE, PV e sAML che implica l’iperattivazione di signaling non correlati a JAK/STAT.
  • In particolare, un’indagine ha identificato un aumento frequente dei signaling mediati dalle MAP chinasi, dalla chinasi PI3 e da NF-kB.
  • Anche i signaling di Notch e p53 nella PMF sono stati individuati come aberranti.

Il TNF è implicato nella dominanza clonale nelle MPN

Il meccanismo di espansione clonale nelle MPN non è ancora del tutto noto, ma alcuni studi suggeriscono il coinvolgimento di TNF in questo processi.

  • Il TNF può indurre compromissione del midollo osseo e può attivare il pathway canonico di NF-kB, che è associato a mieloproliferazione sia nelle neoplasie mieloidi sia nell’ematopoiesi attivata da situazione di stress o emergenza. Ciò nonostante il TNF può avere anche effetti mielosoppressivi.
La dualità del TNF ha portato a pensare che proprio le citochine possano avere un ruolo chiave nelle neoplasie mieloidi influenzando la funzionalità del TNF e promuovendo la mielosoppressione nel caso dell’ematopoiesi benigna e simultaneamente esercitando un ruolo mieloproliferativo nel caso dell’ematopoiesi maligna.

L’iperattivazione del pathway di NF-kB nelle MPN

La mutazione dei geni del pathway di NF-kB è molto rara nel contesto delle MPN, di conseguenza le alterazioni che si osservano devono essere per forza causate indirettamente. L’attivazione costitutiva indiretta del signaling di NF-kB può avvenire attraverso una combinazione di meccanismi sia “dipendenti” sia “indipendenti” da cellule.
Attivazione autonoma da cellule
JAK2 è attivato dai recettori delle citochine, come MPL, o costitutivamente attivato a causa della presenza della mutazione V617F. JAK2 attiva RAS, che a sua volta attiva la cascata delle MAP chinasi e della PI3 chinasi, che sono attive nelle HSPC nelle MPN. La chinasi del ciclo cellulare CDK6, un target trascrizionale sia di JAK/STAT sia di NF-kB, può fosforilare RELA. La fosforilazione di RELA provoca la sua traslocazione nel nucleo e media il processo di trascrizione.
Attivazione cellulo-mediata
Le mutazioni driver caratteristiche delle MPN causano iperattività di JAK2, che può portare alla produzione patologica di TNF, IL-1 e ligando di TLR S100A8/A9 e altri membri della stessa famiglia. NF-kB è attivato da TNFR attraverso TRAF e TAK1 o dai TLR o dai recettori per IL-1 o ancora dalla proteina adattatrice MYD88 che si lega a questi recettori e recluta l’eterodimero delle chinasi IRAK1/IRAK4, che a sua volta attiva il complesso IKK.
Visto il coinvolgimento attivo delle citochine nell’attivazione di JAK2 e del pathway di NF-kB, esse sono state ampiamente analizzate e alcuni studi hanno evidenziato che in monociti, in granulociti e in cellule progenitrici della linea mieloide, nella MF, sono presenti elevati livelli di IL-6, IL-8/CXCL8, CCL4/MIP-1b e IL-1RA. Questo stesso set di citochine rappresenta uno strumento utilizzato dai cloni maligni per l’attivazione di NF-kB e per influenzare a livello di signaling anche le cellule residue non-maligne dello stroma o ematopoietiche. Le cellule ematopoietiche maligne sembrano quindi in grado di indurre cambiamenti fisiopatologici nelle nicchie di cellule ematopoietiche rimaste sane mediante un effetto paracrino.

Conclusioni

L’analisi dettagliata proposta dagli Autori, relativa al coinvolgimento di diversi pathway infiammatori nel contesto delle MPN, avvalora il concetto per il quale questo tipo di patologie debbano essere considerate non solo neoplasie, ma vere e proprie patologie infiammatorie.
Una sempre più approfondita conoscenza di questi meccanismi molecolari potrà portare allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche sempre più personalizzate.

Bibliografia

Fisher DAC et al. Inflammatory Pathophysiology as a Contributor to Myeloproliferative Neoplasms. Front Immunol 2021; 12: 683401.
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