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Disregolazione epigenetica delle neoplasie mieloproliferative

Background

Le cellule staminali ematopoietiche sono in un costante stato stazionario assicurato da un rimodellamento dinamico e reversibile della cromatina.
Tale rimodellamento epigenetico è operato principalmente da 2 meccanismi:
  • modifiche post-traduzionali dei residui amminoacidici degli istoni
  • metilazione del DNA sui residui di citosina
Nelle neoplasie mieloproliferative (MPN) le mutazioni a carico delle proteine preposte alle modificazioni epigenetiche coesistono con le mutazioni driver e CALR
Neoplasie mieloproliferative
Premesse per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche
Farmaci emergenti
Le terapie epigenetiche emergenti offrono risultati promettenti per il trattamento delle MPN, in particolare della mielofibrosi
  • Agenti ipometilanti – Riducono la metilazione del genoma e, presumibilmente, ripristinano programmi di trascrizione fondamentali per la crescita e la differenziazione cellulare
  • BET inibitori – Alterano l’interazione delle proteine BET con gli istoni portando a modifiche dello stato della cromatina e della successiva trascrizione genica
  • LSD1 inibitori – LSD1 svolge la funzione enzimatica di rimozione dei gruppi metilici dai residui di lisina degli istoni a livello dei promotori attivi. L’inibizione di LSD1 ha dimostrato una significativa attività modificante la malattia in vari modelli preclinici murini di MPN
  • IDH1/2 inibitori – Trovano indicazione nella leucemia mieloblastica acuta (AML) post-MPN, ove si osserva un aumento delle mutazioni IDH1/2
  • PRMT5 inibitori – Dato il ruolo di JAK2V617F nella fosforilazione dell’arginina metiltransferasi PRMT5, esiste un razionale per l’inibizione mirata di PRMT5 nelle MPN
  • Istone deacetilasi inibitori – Le deacetilasi istoniche (HDAC) catalizzano la rimozione dei gruppi acetilici “attivi” dagli istoni e quindi agiscono silenziando la trascrizione genica. È stato dimostrato che gli inibitori dell’HDAC hanno una miriade di effetti intracellulari, tra cui lo smorzamento della repressione di geni critici per il danno/riparazione del DNA e per la regolazione del ciclo cellulare, oltre all’aumento della degradazione proteica attraverso l’acetilazione della proteina 90 da shock termico (HSP90)

Conclusioni

La review analizza:
  • I dati relativi alle mutazioni delle proteine preposte alle modificazioni epigenetiche nelle MPN e le loro implicazioni cliniche
  • I risultati degli studi preclinici condotti per comprendere come le mutazioni nelle proteine modificanti epigenetiche cooperano con i driver delle MPN per promuovere la progressione della malattia
  • I recenti progressi in nuove terapie mirate ad agire sulle vie epigenetiche per il trattamento della progressione fibrotica

Bibliografia

Dunbar A et al. Epigenetic Dysregulation of Myeloproliferative Neoplasms. Hematol Oncol Clin North Am 2021;35(2):237-251.
Per maggiori approfondimenti consultare l’articolo originale al seguente link:
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