Home » Comprendere i principali signaling aberranti nelle neoplasie mieloproliferative per eludere i meccanismi di resistenza alla terapia

Comprendere i principali signaling aberranti nelle neoplasie mieloproliferative per eludere i meccanismi di resistenza alla terapia

Commento a cura del Dott. Alessandro Lucchesi

Uno dei problemi più rilevanti che gli esperti di Neoplasie Mieloproliferative Philadelphia negative (MPN) stanno affrontando negli ultimi anni è l’acquisizione di resistenza alle terapie bersaglio (in particolare agli inibitori di JAK). La riattivazione del signaling JAK-STAT – responsabile dello stimolo proliferativo cronico – è dovuta a meccanismi biomolecolari alternativi a quelli canonicamente inibiti, come la formazione di eterodimeri con altre chinasi. La conoscenza dettagliata di tali sistemi di escape risulta fondamentale per progettare nuovi approcci terapeutici, anche di combinazione. Sono da prendere in considerazione approcci multichinasici o il ripristino e la promozione di funzioni pro-apoptotiche. Lo scopo del paper è quello di fornire una dettagliata disamina delle aberrazioni di signaling più probabilmente implicate nei fenomeni di resistenza, di modulazione dell’ambiente infiammatorio e di progressione di malattia.

Background

Nonostante la speranza riposta in diverse terapie target, le neoplasie mieloproliferative (MPN) rimangono incurabili nei pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali. A causa dell’insorgenza della resistenza ad alcune terapie, la gestione del pazienti risulta spesso difficile, in modo particolare nel lungo termine. Connessioni inaspettate tra i pathway di trasduzione del segnale rilevate nelle cellule neoplastiche hanno gettato le basi per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, con l’obiettivo di superare il processo di adattamento delle cellule tumorali.

Il signaling di JAK2 e il coinvolgimento nelle MPN

Resistenza agli inibitori di JAK2

Il trattamento prolungato con inibitori di JAK2 favorisce l’insorgenza di mutazioni secondarie acquisite, che riducono la sensibilità agli inibitori stessi. Sono state descritte diverse mutazioni (Y931C, G935R, R938L, E864K, I960V e E985K) che favoriscono la crescita cellulare attraverso la fosforilazione di JAK2 a valle, anche in presenza di inibitori del pathway.

Inoltre, è stato osservato che al trattamento prolungato con alcuni inibitori di JAK2 è associata non solo la riattivazione del pathway JAK2/STAT, ma anche l’attivazione di pathway alternativi. Infatti,è stato osservato che la stimolazione parallela del pathway delle MAPK riduce chiaramente l’efficacia degli inibitori di JAK2, sia in vitro che in vivo.

Di conseguenza, l’utilizzo di inibitori del pathway delle MAPK è stato oggetto di forte interesse ed è stato di recente testato anche nel contesto degli studi clinici.

Deregolazione delle citochine

Diversi studi hanno dimostrato che una produzione aberrante di citochine è cruciale per lo sviluppo e la persistenza delle MPN. Queste citochine possono agire direttamente sulle cellule neoplastiche o attraverso un’azione paracrina sulle cellule normali ematopoietiche e del midollo osseo.

Le citochine, una volta rilasciate, legano con elevata affinità i recettori espressi sulla superficie di diverse cellule, portando all’attivazione di diversi pathway tra cui quello di JAK/STAT,NF-kB e JUNK, che a loro volta promuovono un rilascio di nuove citochine.

Questo circolo vizioso predispone le cellule a nuove mutazioni genetiche e altera il microambiente, favorendo la proliferazione e la sopravvivenza.

In base alle evidenze riportate, NF-kB, che sembra giocare un ruolo cruciale nello sviluppo delle MPN, rappresenta un target per nuove terapie, e l’utilizzo di inibitori (definiti BET inhibitor) sono stati testati per attenuare l’attivazione di questo pathway.

Combinazione di più farmaci

Dato il rischio di sviluppare resistenza nei confronti di alcuni inibitori di JAK2, diversi studi sono stati condotti con l’obiettivo di individuare nuove strategie per rinforzare la risposta terapeutica.
Sono stati testati, in combinazione con gli inibitori di JAK2, prevalentemente in vitro e in vivo:

Inibitori di HSP90
Inibitori di ERK1/2 (givinostat)
Inibitori di PI3K
Inibitori di mTOR (everolimus)

Inoltre, tra i vari possibili candidati per la terapia combinata, rientrano gli attivatori di p53, il PEG-IFNa2 e gli inibitori di MDM2 (che inibisce p53).

Conclusioni

La comprensione dei pathway aberranti di trasduzione del segnale e dei meccanismi adattativi che si sviluppano nelle MPN è di fondamentale importanza per individuare una combinazione di trattamenti efficaci. La mielofibrosi rimane una patologia di estrema complessità biologica e non è possibile esimersi dallo studiare questa complessità in ogni paziente. In questo contesto, si è sempre più proiettati verso lo sviluppo di strategie terapeutiche tailorizzate, anche per fronteggiare i fenomeni di resistenza ad alcune terapie.
Chiaramente, tutti i farmaci potenzialmente in grado di modificare il carico di malattia e la fibrosi meritano particolare interesse.
Le esperienze acquisite in altre neoplasie simili alla mielofibrosi, come la AML e il MM, sono fondamentali per gettare le basi per lo sviluppo di nuove terapie nell’ambito delle MPN.

Bibliografia

Bochicchio MT et al. Understanding Aberrant Signaling to Elude Therapy Escape Mechanisms in Myeloproliferative Neoplasms. Cancers (Basel) 2022; 14(4): 972.

Al seguente link potrà scaricare l’intera pubblicazione per un ampio aggiornamento
Clicca qui