La storia naturale delle neoplasie mieloproliferative croniche prevede che in una percentuale di pazienti possa avvenire un’evoluzione verso una fase accelerata e, infine, in una crisi blastica, entrambe gravate da una prognosi infausta. Queste entità differiscono sia nella biologia sia nel panorama genomico dalle AML de novo e risultano meno responsive ai trattamenti standard disponibili.
L’impossibilità attraverso gli attuali score prognostici, inclusi quelli basati sul rischio molecolare, di prevedere quali pazienti evolveranno verso una AML e l’inefficacia dei trattamenti convenzionali, soprattutto nella popolazione anziana, aprono delle sfide ben lungi dall’essere superate. In questa review viene affrontato il dilemma delle scelte terapeutiche ma, nel contempo, viene prospettato lo sviluppo di studi clinici con nuovi agenti combinati. Soltanto attraverso una migliore conoscenza dei meccanismi biologici che sostengono l’evoluzione leucemica e dei meccanismi di resistenza alla terapia potremmo modificare la prognosi dei nostri pazienti.
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Affrontare le sfide delle neoplasie mieloproliferative in fase accelerata e blastica
Commento a cura del Dott.ssa Novella Pugliese
L’impossibilità attraverso gli attuali score prognostici, inclusi quelli basati sul rischio molecolare, di prevedere quali pazienti evolveranno verso una AML e l’inefficacia dei trattamenti convenzionali, soprattutto nella popolazione anziana, aprono delle sfide ben lungi dall’essere superate. In questa review viene affrontato il dilemma delle scelte terapeutiche ma, nel contempo, viene prospettato lo sviluppo di studi clinici con nuovi agenti combinati. Soltanto attraverso una migliore conoscenza dei meccanismi biologici che sostengono l’evoluzione leucemica e dei meccanismi di resistenza alla terapia potremmo modificare la prognosi dei nostri pazienti.
Background
Definizione della fase di malattia
MPN-AP: persistenza del 10-19% di blasti nel sangue periferico (PB) e/o nel midollo osseo (BM)
MPN in fase accelerata: come definirla meglio?
La fase blastica è solitamente preceduta dalla fase di malattia accelerata, sebbene possano verificarsi rari casi di trasformazione diretta.
Dati emergenti suggeriscono che la % di blasti necessaria per la diagnosi di MPN-AP dovrebbe forse essere ampliata. Infatti, da uno studio retrospettivo, i dati di sopravvivenza dei pazienti con blasti nel PB ≥4% o blasti nel BM ≥5% sono risultati simili a quelli di pazienti con MPN-AP e il 10% di blasti. Alcuni clinici stanno quindi riconoscendo quei pazienti con il 5-9% di blasti come “MF con blasti aumentate-2 (IB-2)”, su cui è potenzialmente necessario un approccio più aggressivo.
Come stimare il rischio di trasformazione?
Attualmente nessun biomarker è in grado di predire accuratamente la trasformazione. I fattori prognostici sono storicamente considerati l’avanzare dell’età, il tipo di malattia, la sua durata, l’esposizione ad agenti dannosi per il DNA, il grado di trombocitopenia, la conta dei blasti PB/BM, la citogenetica sfavorevole, i tipi di mutazione driver e la presenzadi mutazioni ad alto rischio. Tuttavia, spesso questi fattori si rivelano inadeguati per una prognosi accurata e il rischio di trasformazione resta ad oggi imprevedibile.
Biologia della trasformazione
La chemioterapia intensiva in soggetti idonei con MPN-AP o MPN-BP può indurre una remissione completa (CR) o CR con recupero incompleto della conta, ma richiede il consolidamento con un trapianto allogenico di cellule staminali, quando possibile. È, quindi, l’attuale standard of care in una piccola minoranza di pazienti idonei al trapianto; tuttavia restano ancora delle questioni aperte in merito a regime ottimale, numero di cicli e profondità della risposta richiesta prima del trapianto.
Il trapianto allogenico di cellule staminali è l’unico intervento curativo con potenziale beneficio di sopravvivenza a lungo termine nella MPN-AP e -BP. Tuttavia, spesso si tratta di un’opzione non attuabile a causa dell’età avanzata dei pazienti, delle elevate comorbidità presenti e del peggiore performance status. Inoltre restano da chiarire la profondità della risposta necessaria prima del trattamento, così come un’ottimizzazione degli approcci nel allo-SCT.
La terapia con HMA è un approccio scelto da molti clinici per quei pazienti non idonei a IC e allo-SCT. La base biologica per l’utilizzo degli HMA in MPN-AP/BP è supportata in parte dalla scoperta che l’ipermetilazione dei geni p15 e p16 è stata associata a MPN-BP. L’evidenza ha quindi suggerito che le cellule derivate da MPN con aberrante metilazione del DNA erano sensibili alla terapia con HMA.
Mentre le risposte al singolo agente ruxolitinib (inibitore JAK – JAKi) sono modeste e non sembrano modulare significativamente la traiettoria della malattia o migliorare la sopravvivenza, in due piccole serie di casi è stata osservata la fattibilità della combinazione di ruxolitinib con HMA/citarabina a basso dosaggio o IC, in modo sicuro, per la gestione della MPN-BP.
Nuovi agenti terapeutici
Inibitori MDM2
Inibitori BCL-2
Citarabina e daunorubicina liposomiale
Inibitori di IDH1/IDH2
Inibitori di BET
Inibitori delle HDAC
Inibitori della telomerasi
Inibitori di LSD1
Conclusioni
L’evoluzione delle neoplasie mieloproliferative in fase AP/BP rappresenta una complicanza critica nella storia naturale delle MPN con esiti nella gran parte sfavorevoli, ad eccezione di pochi pazienti idonei al trapianto di cellule staminali (sebbene anche in questo caso i risultati siano ancora non ottimali). La grande maggioranza dei casi è sottoposta invece a una terapia non intensiva che combina HMA e JAKi con benefici relativamente modesti o solo come terapia di supporto.
In un futuro prossimo, sarà quindi fondamentale approfondire ulteriormente i meccanismi biologici presenti alla base, così come sviluppare migliori sistemi prognostici. Infine, sarà fondamentale sviluppare studi clinici con i nuovi agenti terapeutici combinati che mirino a superare i meccanismi di resistenza al trattamento, così come studi clinici su allo-SCT con l’obiettivo di identificare regimi di condizionamento ottimali e strategie di deplezione dei linfociti T.
Bibliografia
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