La policitemia vera (PV) è una malattia ematologica cronica che coinvolge la proliferazione incontrollata delle cellule ematiche mieloidi all’interno del midollo osseo e che colpisce essenzialmente gli eritroblasti.
La maggior parte dei pazienti con PV presenta variazioni del gene JAK2, gene che codifica per la proteina Janus chinasi 2, nota per essere un potente driver della crescita cellulare.
Questa proteina è costitutivamente associata al recettore dell’eritropoietina e in condizioni fisiologiche ne consente la fosforilazione, favorendo così l’attivazione del signalling correlato alla proliferazione cellulare.
Nei pazienti con PV il gene JAK2 è iperattivo a causa dei sottostanti cambiamenti genetici.
Schema della struttura del gene JAK2 e delle sue mutazioni nella PV
Abbreviazioni: del = delezione; FERM = four-point-one, ezrin, radixin, moesin; JH = Jak homology region; SH2 = src homology 2 domain
Le mutazioni canoniche di JAK2 sono localizzate a livello dell’esone 14. La mutazione più frequente di JAK2 è la V617F, rilevata nel 98% dei casi di PV. Si tratta di una mutazione puntiforme che comporta la sostituzione dell’aminoacido valina con l’aminoacido fenilalanina a livello del codone 617 e determina un aumento dell’attività della proteina tirosin-chinasica JAK2.
Poiché le diverse mutazioni di JAK2 possono determinare attività differenti della proteina, lo stato mutazionale di JAK2 può influenzare sia l’esito del subclone sia il fenotipo della malattia.
Le mutazioni non canoniche di JAK2 interessano gli esoni 12, 13 e 15.
La recente disponibilità di analisi NGS ad alto rendimento ha consentito di rilevare molte altre mutazioni somatiche.
Tali alterazioni si trovano spesso in un clone distinto da quello portatore della mutazione driver iniziale.
Sono interessati diversi meccanismi molecolari, pathway e i loro target a valle. È stato riscontrato che questi geni appartengono a:
diversi fattori di trascrizione (NF-E2, TP53, RUNX1, CUX1, ETV6)
Sebbene la mutazione di JAK2, indipendentemente dalla natura dell’alterazione, sia un evento cruciale per l’inizio della malattia, le ulteriori mutazioni sembrano essere marcatori di progressione e prognosi infausta.
Conclusioni
Dal 2005, quando è stata identificata la mutazione driver JAK2V617F nella PV, sono stati osservati molti altri marcatori genomici associati che svolgono un ruolo nell’espressione e nella progressione della malattia. La trasformazione in leucemia acuta o mielofibrosi secondaria è solitamente associata all’acquisizione di altri marcatori molecolari che generalmente conferiscono una prognosi sfavorevole. L’attuale uso di routine delle nuove tecniche di sequenziamento consente di valutare meglio il background genetico delle mutazioni associate alle neoplasie mieloproliferative identificando i marcatori di prognosi sfavorevole e consentendo di impostare un’adatta strategia terapeutica a lungo termine.
Bibliografia
Regimbeau M et al.Genetic Background of Polycythemia Vera. Genes (Basel) 2022;13(4):637.
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Background genetico della policitemia vera
Background
Schema della struttura del gene JAK2 e delle sue mutazioni nella PV
Conclusioni
Dal 2005, quando è stata identificata la mutazione driver JAK2V617F nella PV, sono stati osservati molti altri marcatori genomici associati che svolgono un ruolo nell’espressione e nella progressione della malattia. La trasformazione in leucemia acuta o mielofibrosi secondaria è solitamente associata all’acquisizione di altri marcatori molecolari che generalmente conferiscono una prognosi sfavorevole.
L’attuale uso di routine delle nuove tecniche di sequenziamento consente di valutare meglio il background genetico delle mutazioni associate alle neoplasie mieloproliferative identificando i marcatori di prognosi sfavorevole e consentendo di impostare un’adatta strategia terapeutica a lungo termine.
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